朱元璋向他们开刀的主要因素，一方面固然是皇权与军权的矛盾；另一方面便是皇太子朱标之死。由此，朱元璋更要不遗余力地将一个相对平和、驯顺的国家交给自己生性懦弱的皇太孙，不然就只能换个年长有力的皇储了。就在罢中书省、升六部不久，朱元璋又改大都督府为五军都督府，以加强其对于军权的控制。经过胡惟庸一案，朱元璋已经将淮西勋贵势力的核心人物铲除，剩下的还有冯胜、傅友德、汤和、蓝玉等几大彼此独立的山头，他们麾下的将领多在边防要地担任着军事职务。朱元璋通过分封在各地的藩王，已经加强了对这些将领的监视和节制——朱元璋与重要将领的联姻，多少也在心理上麻痹了他们，使之放松了对皇帝的警惕！何况朱元璋向来都分而治之，总使一些人存有侥幸心理！洪武二十年十二月，朱元璋颁布御制《大诰武臣》，其中加重了对武将们违法行为的惩治，此举几乎就是皇帝向军队开刀的讯号。两年后，朱元璋又下令禁止武臣干预民事，以削弱其权力。
蓝玉骄蹇自恣之外，他还多蓄庄奴、假子，据说多达数千人，这些人更是乘势暴横。有一回，他强占东昌民田，御史按问，结果蓝玉一怒之下竟将御史强行驱逐，本来，朱皇帝见蓝玉功大，想要封他为“梁国公”，可是又觉得他过失太多，最后就改封其为等而下之的“凉国公”，而且还将其过镌刻于铁券之上，以示警戒。
洪武二十五年四月，皇太子朱标不幸早逝，朱皇帝于是不得不加紧了对功臣集团的打压，以防止其在自己身后尾大不掉。洪武二十六年二月，锦衣卫指挥蒋瓛状告蓝玉谋反，接着蓝玉便被“下吏鞫讯”。据有些杂史上的记载说，蓝玉作为朱标的元妃常氏的舅舅，自然对标哥非常关心。有次他就劝说标哥要提防燕王，结果就引起了朱老四的记恨；待到标哥去世后，朱老四入京朝见老爹，他便乘机向老爹进言说：“诸公侯纵恣不法，将有尾大不掉之忧。”此言正戳在他老爹的心口上。蓝玉此人本没有什么城府，他眼见自己请求皇帝批准的事多被否决，不满之余，就认为朱皇帝对他的猜疑来自自己的亲家、靖宁侯叶升：叶此前已因卷入胡案而被杀，于是蓝玉便怀疑叶升的口供中有指认自己为胡党的可能，所以才引起皇帝的猜疑。
最终，兔死狐悲的蓝玉想到自己可能终不免要有一死，便对心腹们表示道：“前日靖宁侯为事，必是他招内有我名字。我这几时见上位好生疑忌，我奏几件事，都不从。只怕早晚也容我不过，不如起早下手做一场。“上位”是当时通用的对君主的称呼。 朱皇帝因受不住皇太子病死的打击，结果生了一场重病，于是蓝玉认为“天下兵马都是我总着”，正是下手的好机会。接着他便密遣亲信去暗中联络景川侯曹震、鹤庆侯张翼、舶舻侯朱寿、东莞伯何荣等人，及自己过去的一些老部下。蓝玉将他们召至自己的私宅进行了一番密谋，就在夜阑酒酣之际，蓝玉便煽动大家说：“如今天下太平，不用老功臣。以前我每一般老公侯都做了反的，也都无了。只剩得我每几个，没来由，只管做甚的，几时是了。最后他就将谋反的想法说与大家。
第二天，蓝玉便被投入锦衣卫大牢，想来炼狱般的苦楚没少经受；第三天，为防夜长梦多，朱元璋便以谋反的大逆罪将他处死。
