什么是信号肽假说

1972年Milstein等发现免疫球蛋白IgG轻链的前体要比成熟的IG在N-端多20氨基酸。他们推测这20个氨基酸可能和其通过ER进而分泌有关。美国Bloble实验室完成三项重要的实验支持了以上推测：（1）将IgG的mRNA在无细胞系统中，以游离核糖体体外合成时产生的蛋白是IgG的前体；若在无
细胞系统中加入狗胰细胞的RER，就能产生IgG成熟蛋白。成熟的IgG轻链蛋白和前体蛋白相差的20个aa是疏水性很强的氨基酸；（2）加入蛋白水解酶不能使正在合成的IgG水解，而同时加入去垢剂就可以使其水解。由于蛋白酶只能作用于游离的蛋白而不能作用与膜结合的蛋白，所以表明IgG合成可能和RER的膜是结合的，而用去垢剂可将其和膜分离才得以水解；（3）用去垢处理骨髓瘤后所获得的多核糖体与膜分离，然后在离体的条件下继续进行新生肽的合成。经短时温育得到的是成熟的IgG，而长时温育得到的是前体IgG，此表明mRNA5’端核糖体上合成的新生肽尚未来得及加工，而在3′端核糖体上合成的新生肽在核糖体未分离前已部分进入RER，经过了加工，切除了N-端的部分。在以上实验的基础上Bloble和Dobberstin（1975）提出了信号假设（signalhypothesis），认为分泌蛋白N-端有一段信号肽，当新生肽长约50-70aa后，信号肽从核糖体的大亚基中露出，立即被RER膜上的受体识别并与之结合。在信号肽越膜进入RER内腔后被信号肽酶水解。正在合成的新生肽随着信号肽通过RER膜上的蛋白孔道穿过脂双层进入RER腔内。这一假设经过多年的继续研究又有了新的发展，但基本观点仍是正确的。Bloble因这项成就而荣获了1999年度诺贝尔生理学或医学奖。
信号肽假说认为，编码分泌蛋白的mRNA在翻译时首先合成的是N 末端带有疏水氨基酸残基的信号肽，它被内质网膜上的受体识别并与之相结合。信号肽经由膜中蛋白质形成的孔道到达内质网内腔，随即被位于腔表面的信号肽酶水解，由于它的引导，新生的多肽就能够通过内质网膜进入腔内，最终被分泌到胞外。翻译结束后，核糖体亚基解聚、孔道消失，内质网膜又恢复原先的脂双层结构。